一文读懂 黑色素瘤的（新）主要用途治疗

荷兰临床审计研究所的 van Zeijl 早先对脑瘤的（原先）主要用途立体化疗展开了的系统综述，撰文发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人死于脑瘤，其发病数万人仍逐年增长，迄今 IIa-c 期和 III 期病症的 5 年求生数万人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症的 1 年求生数万人为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症，开刀仍是立体化疗的基石，但无论如何改进术式，实际上采用开刀都很难进一步增加求生数万人，必须借助主要用途立体化疗手段。

的系统靶向立体化疗和自体疗法已被属实有效性，研究者查找了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可切除脑瘤的相关 II/III 期的测试，以风险评估（原先）主要用途立体化疗对避险脑瘤的。

主要用途立体化疗

主要用途立体化疗的的测试主要集中会在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生数万人 ≤ 50% 的 III 期术后的病症，大多的测试针对避险 II 期病症或 IV 期病症。立体化疗作法包含立体化疗、自体立体化疗、完全相同物、疫苗接种、减缓 CTLA-4 减缓体、减缓 PD-1 减缓体、BRAF 和 MEK 减缓剂（参见平面图 1）。

平面图 1 脑瘤的系统立体化疗的持续发展

1． 立体化疗

尽管中间体数万人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是乳腺癌脑瘤的标准立体化疗拟议，中会位求生为 5.6～11 年末。由于既往研究样本量较大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究。

2． 自体立体化疗

自体疗法是通过触发病症自体的系统、进一步提高自体反之亦然来对减缓结核病，应用前景良好。由于脑瘤是自体原性屈指可数的结核病之一，近数十年该科技领域研究广泛， 1995 年完全相同物 a（IFNa）被批准主要用途主要用途立体化疗，2011 年开始自体检查点减缓剂逐渐兴起，这些自体疗法有更颇高的中间体数万人、极短的无病求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 完全相同物

IFNa 立体化疗中会后期脑瘤的效果不曾取得属实，FDA 批准 IFNa 主要用途主要用途立体化疗是基于 1995 宾夕法尼亚州东部协作组的一项随机相符合 测试（RCT），该测试显示颇高低剂量 IFNa 都能缩减无复遭遇存（RFS）和 OS，但该研究的样本量相比之下较大（n = 280）且研究显示制剂致癌很强。之后的 RCTs 和其他研究都未能属实 IFNa 能缩减远期无转移求生（DMFS）和 OS。

该制剂存在质疑的另一个原因就是其严重的致癌效用严重降低了病症的求生运动速度。未来研究应倡导标记受益于 IFN 立体化疗的亚组成年人，以能避免无受惠成年人接受过分的立体化疗。迄今发现染剂（IFN-a-2b）似乎能缩减 IIb/III-N1 期和溃疡型病症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在展开或已顺利完成的避险脑瘤主要用途立体化疗的 III 期的测试

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b相符合观察性研究起始站OS, RFS, QoL, 致癌长星期R顺利完成星期20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹单减缓

相符合1年颇高低剂量重组IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

长星期

C

顺利完成星期

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹单减缓

相符合

随机相符合

起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

长星期

F

顺利完成星期

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母单减缓

相符合

1 年颇高低剂量重组 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

长星期

R

顺利完成星期

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母单减缓

相符合

随机相符合

起始站

OS, RFS

长星期

R

顺利完成星期

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹单减缓和随机相符合匹配纳武单减缓

相符合

1 年纳武单减缓和随机相符合匹配伊匹单减缓

起始站

OS, RFS

长星期

C

顺利完成星期

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

相符合

随机相符合

起始站

OS, RFS, QoL, 可靠度

长星期

C

顺利完成星期

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

处理过程

1 年曾达拉菲尼或曲美替尼

相符合

随机相符合

起始站

OS, RFS, 可靠度

长星期

C

顺利完成星期

2018

备注

R-招集，C-关闭，F-顺利完成，PEG-染剂立体化，IFN-完全相同物，

OS-总求生，RFS-无复遭遇存，QoL-求生立体化疗

2) 疫苗接种

脑瘤疫苗接种可诱导持续性的致病以企图转移。脑瘤细胞会表曾达多种不同的相关减缓原，最即使如此的疫苗接种是能还包含所有相关减缓原供减缓原递呈细胞会（APC）标记并诱导充分的自体反之亦然。最初减缓原异质性和诱导的自体减缓相比之下过强，此时疫苗接种可能更好地发挥效用。

为了让complex细胞会产生的疫苗接种是典型的个体立体化立体化疗，但制备这些疫苗接种工期很长，这给同种都是疫苗接种的应用留下了空间。既往的测试显示迄今的同种都是疫苗接种的变差，有些甚至可能致癌，而complex疫苗接种前景良好，2014 年 Wilgenhof 等为了让complex树突状细胞会（DC）立体化疗 III/IV 期术后病症，6.4 年中会位随访期过后有 1/3 病症无病求生且颇高达 50% 的病症存活。

3) 减缓 CTLA-4 减缓体

细胞会致癌 T 细胞会相关减缓原 4（CTLA-4）是自体检查点介导减缓剂，CTLA-4 结合 APC 能减缓 T 细胞会功能，进而削弱病症自身的致病。伊匹单减缓可以阻碍 CTLA-4 效用，促进 T 细胞会诱导和增生。临床医师需要警惕伊匹单减缓的副效用，最常用的不良中间体包含咳嗽、细菌性、中会枢神经的系统副中间体（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏性和重度失眠。

2010～2011 年两项随机相符合 III 期 RCTs 均显示伊匹单减缓显著增加 III-IV 期病症中会位 OS，28.5% 的病症疾病取得了控制。因此欧洲地区药品总局（EMA）于 2011 年批准伊匹单减缓主要用途 III 和 IV 期不可切除脑瘤病症的立体化疗。迄今有数项的测试仍在展开，以研究不同低剂量伊匹单减缓针对不同分段病症的。

4) 减缓 PD-1 减缓体

比如说死亡亚基-1（PD-1）与 CTLA-4 完全相同，也是细胞会表面的 T 细胞会共减缓介导。正常秘密组织中会 PD-1 与其阳离子 PD-L1 结合后都能减缓所致的自体反之亦然，维持自体耐受。脑瘤细胞会表曾达 PD-L1 都能减缓 T 细胞会诱导和增生，减缓 PD-1 减缓体都能阻碍这一效用。

相比伊匹单减缓，减缓 PD-1 减缓体的副效用较少遭遇但致癌相当，主要的副效用包含咳嗽、细菌性、糖尿病甚至胰脏、生理疾病、肾炎、颇高血压减退以及过敏性、瘙痒症等眼部致癌中间体。

2015 年 EMA 批准减缓 PD-1 减缓体纳武单减缓和帕母单减缓主要用途立体化疗不可切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 批准建立联系应用纳武单减缓和伊匹单减缓立体化疗中会后期脑瘤。研究属实纳武单减缓显著增加 BRAF 野生型病症的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项相关的测试尤其减缓 PD-1 减缓体与减缓 CTLA-4 减缓体或 IFNa 的，以及减缓 PD-1 减缓体主要用途可切除中会后期脑瘤病症的，迄今测试仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 减缓剂

约 50% 的脑瘤病症存在 BRAF 突变，突变与无霜期有关。触发的苏氨酸激酶 BRAF 通过触发丝裂原诱导亚基激酶（MAPK）自营在细胞会增生中会发挥极为重要效用，而 MEK 是 MAPK 自营北岸的酪氨酸激酶。

研究显示 BRAF 减缓剂威罗菲尼和曾达拉菲尼都能诱发 III-IV 期 BRAF 突变的病症产生强烈的反之亦然，但 6～8 年末后病症会出现病毒性和疾病进展，这种病毒性大多是由于 BRAF 再触发或 MEK 突变（参见平面图 2）。

建立联系应用 BRAF 减缓剂和 MEK 减缓剂都能缩减 PFS 和 OS，降低中间体数万人。常用的制剂副中间体包含腹痛、失眠、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 减缓剂还能诱发肤损害，如过敏性、光敏、所致角立体化，甚至眼部。

平面图 2 BRAF 减缓剂遭遇病毒性的原理

原先主要用途立体化疗

原先主要用途立体化疗不仅能更佳实体的预后，还能增加开刀切除数万人和局部控制数万人，其都能通过监测中间体和术后病理展开风险评估，对原先主要用途立体化疗不反之亦然的病症可以改用更合适的处理过程。避险脑瘤的原先主要用途立体化疗还处在最初阶段性，以自体立体化疗大多，包含完全相同物、减缓 CTLA-4 减缓体、减缓 PD-1 减缓体、BRAF 和 MEK 减缓剂、T-VEC，相关的测试仍在展开中会。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准主要用途立体化疗中会后期脑瘤。T-VEC 都能在细胞会中会复制并刺激这些细胞会产生白细胞会-上皮细胞会平野刺激系数（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被拘押。）

小结

（原先）主要用途立体化疗在中会后期脑瘤的良好引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期的测试的验证结果，鉴于末期测试观察到的不良事件严重影响病症日常生活运动速度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生运动速度的风险评估。

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编辑： 汪宇慧